Cannabisgebruik, effecten en mogelijke therapieën voor Alzheimer, MS en Parkinson

Bron: Science Daily

Maandag 15 oktober 2007

Cannabis (marihuana) is de meest verspreide illegale drug op basis van een plant en de meest gebruikte drug in Europa. Het cannabisgebruik steeg in bijna alle EU landen in de jaren 90, vooral bij jongeren, inclusief studenten. Cannabisgebruik is het hoogst bij jongeren van 15 tot 24 jaar en wordt in de meeste landen door 20 tot 40% van de bevolking minstens één keer geprobeerd. (EMCDDA 2006 [1]).

Onlangs steeg de bezorgdheid over de mogelijke gevolgen voor de volksgezondheid en de sociale prijs van cannabisgebruik, hoewel de beschikbare bewijzen nog steeds geen duidelijk beeld van de situatie geven. Er zou een correlatie zijn tussen niet-druggerelateerde mentale problemen en cannabisgebruik, maar de gelijktijdigheid van beide fenomenen werpt vooral vragen op over oorzaak en gevolg (EMCDDA 2006). Preventie is belangrijk bij adolescenten, waarvoor aanwijzingen bestaan dat vroeg cannabisgebruik (begin tot midden van de adolescentie) een hoger risico meebrengt voor latere drugproblemen of drugverslaving (Von Sydow et al., 2002; Chen et al., 2005).

De illegale status en wijdverbreid gebruik van cannabis maakte basis- en klinisch onderzoek moeilijk in de afgelopen decennia; aan de andere kant werd er wel veel moeite gedaan om de psychoactieve bestanddelen van cannabis te identificeren. Door dit onderzoek werd het endocannabinoïde systeem ontdekt, waarvan werd aangetoond dat het betrokken is bij de meeste fysiologische systemen in ons lichaam. Dit is onder andere het geval voor het zenuwstelsel, het hart- en bloedvatenstelsel, het voortplantingsstelsel en het immuunsysteem.

Eén van de belangrijkste taken van endocannabinoïden is de bescherming van zenuwcellen, maar in het laatste decennium werd vastgesteld dat ze ook invloed hebben op lange lijst processen, gaande van angstaanvallen en depressie, over aderverwijding naar beenvorming en zelfs zwangerschap (Panikashvili et al., 2001; Pachter et al., 2006).

Cannabinoïden en endocannabinoïden worden verondersteld een medicinale schatkist te zijn die wacht op zijn ontdekking.

Raphael Mechoulam vertelt het verhaal over de ontdekking van het endocannabinoïde systeem. Zijn onderzoek heeft niet alleen onze kennis van cannabisgebruik en zijn effecten uitgebreid, maar heeft ook sleutelbijdragen geleverd voor het begrijpen van “neurobescherming” en heeft zodoende de deur geopend voor de ontwikkeling van nieuwe medicijnen.

Het Endocannabinoïde systeem

In de jaren 60 werd de werkzame stof van de cannabisplant ontdekt – tetrahydrocannabinol of THC – die de cannabisroes veroorzaakt (Gaoni & Mechoulam, 1964). Sindsdien zijn er duizenden werken over THC verschenen. Vandaag wordt THC gebruikt als therapeutisch middel tegen misselijkheid en voor het stimuleren van de eetlust. Vreemd genoeg is het geen verboden drug geworden – cannabisgebruikers blijken een voorkeur te hebben voor marihuana en hashish op basis van de plant.

Een twintigtal jaar later ontdekte men dat THC zich bindt aan specifieke receptoren in de hersens en hun omgeving. Deze interactie is het begin van een reeks biologische processen die leiden tot de welbekende effecten van marihuana. Men nam aan dat de cannabinoïde receptoren moeilijk konden ontwikkeld zijn enkel om een stof van een vreemde plant aan zich te binden. En zo bedacht men dat er in de hersenen al stoffen aanwezig moesten zijn die via deze receptoren werken. Deze stoffen, waarschijnlijk met een signaalfunctie, en de cannabinoïde receptoren waren deel van een nieuw ontdekt biochemisch systeem in het menselijk lichaam dat invloed heeft op verschillende fysiologische acties.

Bij onze zoektocht naar deze onbekende mogelijk signalerende moleculen, slaagde onze researchafdeling er in de jaren 90 in om 2 lichaamseigen ‘cannabinoïde’ componenten te isoleren. Eén stof kwam uit de hersenen, nl. anandamide (van het woord ‘ananda’, wat ‘opperste gelukzaligheid’ betekent in het Sanskrit), en de andere kwam van de ingewanden, nl. 2-arachidonoyl glycerol (2-AG) ) (Devane et al., 1992; Mechoulam et al., 1995).

Neurobescherming

De belangrijkst endocannabinoïde (2-AG) werd teruggevonden in het centrale zenuwstelsel maar ook daarbuiten. Stresserende gebeurtenissen – een traumatisch hersenletsel bijvoorbeeld – verhogen de 2-AG niveaus bij muizen. Lichaamseigen en externe 2-AG blijken zenuwcellen te beschermen bij een gesloten hoofdkwetsuur, plaatselijk bloedtekort en overstimulatie van bepaalde hersenreceptoren in proeven met muizen. Deze effecten worden waarschijnlijk verkregen omdat cannabinoïden werken door verschillende biochemische mechanismen. 2-AG helpt ook bij het herstellen van de scheiding tussen de bloedsomloop en de hersenen na een traumatisch hersenletsel.

De endocannabinoïden werken via specifieke cannabinoïde receptoren waarbij de CB1 receptor de meest voorkomende is. Toen men bij muizen de CB1 receptoren uitschakelde, was het functionele herstel na een traumatisch hersenletsel trager en reageerden de muizen niet op een behandeling met 2-AG. De laatste jaren werd door verscheidene onderzoeksteams opgemerkt dat er CB2 receptoren tot ontwikkeling komen vooral in reactie op een neurologische aandoening. Blijkbaar wordt dit ook geactiveerd door endocannabinoïden als beschermingsmechanisme.

Doorheen de evolutie heeft het lichaam van zoogdieren verschillende systemen ontwikkeld om zich te beschermen tegen externe aanvallen. Zo heeft het lichaam een immuunsysteem met als belangrijkste functie de bescherming tegen proteïne aanvallen (microben, parasieten, en dergelijke), en het beperken van de schade van deze aanvallen. Analoog ontwikkelde het zoogdierlichaam ook beschermende systemen tegen niet-proteïne aanvallen, maar deze zijn wellicht minder bekend dan het immuunsysteem. De afgelopen jaren toonden het onderzoeksteam van Esther Shohami in samenwerking met ons team aan dat het endocannabinoïde systeem de schade bij hersentrauma’s vermindert via verschillende biologische reacties. Meer bepaald mildert het zwellingen en vochtophopingen en de neurologische letsels die er mee gepaard gaan. (Panikashvili et al., 2001; Panikashvili et al., 2006).

Klinisch belang

Bovendien wordt aangenomen dat het endocannabinoïde systeem invloed heeft op het ontstaan van hepatische hersenziekte, een neuropsychiatrisch syndroom veroorzaakt door een hevig leverfalen. In dierenproeven werd vastgesteld dat de 2-AG niveaus gestegen waren als reactie op deze aandoening. Het toedienen van extra 2-AG verbeterde de neurologische score, activiteit en kennisfuncties (Avraham et al., 2006). Activering van de CB2 receptor met een stof die er op inwerkt, verbeterde de neurologische score ook. De auteurs concludeerden dat het endocannabinoïde stelsel een belangrijke rol zou kunnen spelen in het ontstaan (en voorkomen) van deze hersenziekte.

Het beïnvloeden van dit endocannabinoïde stelsel door externe stoffen voor de CB2 receptoren of mogelijk ook voor stoffen die inwerken op de CB1 receptoren, heeft mogelijks verschillende therapeutische toepassingen. Het stelsel is bij zoogdieren vooral actief als beschermende reactie tegen een lange lijst neurologische ziekten zoals multiple sclerosis, Alzheimer en de ziekte van Parkinson. Er is dus hoop voor nieuwe therapeutische mogelijkheden.

Vandaag zijn er veel bijkomende endocannabinoïden – vooral verschillende vetzuur ethanolamiden en glycerol esters – gekend. Zij worden allemaal gezien als leden van de grote ‘endocannabinoïden familie’. Lichaamseigen cannabinoïden, de cannabinoïde receptoren en een aantal enzymen die betrokken zijn bij hun vorming en afbraak, vormen samen het endocannabinoïde stelsel.

Dit endocannabinoïde stelsel bewaakt en verdedigt het zoogdierenlichaam tegen verschillende aanvallen.

Conclusie

Het hierboven beschreven onderzoek naar het endocannabinoïde stelsel is belangrijk voor de basiswetenschap en als mogelijke therapie.

* De ontdekking van de werkzame stof van cannabis heeft geleid tot een beter begrip van cannabisgebruik en de effecten ervan. * Dankzij de ontdekking van de endocannabinoïden, werd het bestaan van een nieuw biochemisch stelsel en zijn fysiologische werking, vooral bij zenuwbescherming bevestigd. * Deze ontdekkingen hebben het pad geeffend voor de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen, zoals THC voor de behandeling van misselijkheid en als eetlust opwekkend middel bij verzwakte patiënten. * Het endocannabinoïde stelsel is betrokken bij de beschermende reactie van het zoogdierenlichaam tegen een lange lijst van neurologische ziekten zoals MS, Alzheimer en Parkinson. Daardoor kunnen misschien nieuwe therapieën ontwikkeld worden voor deze ziekten.

Referenties

Avraham Y, Israeli E, Gabbay E, et al. Endocannabinoids affect neurological and cognitive function in thioacetamide-induced hepatic encephalopathy in mice. Neurobiology of Disease 2006;21:237-245

Chen CY, O´Brien MS, Anthony JC. Who becomes cannabis dependent soon after onset of use” Epidemiological evidence from the United States: 2000-2001. Drug and alcohol dependence 2005;79:11-22

Devane WA, Hanus L, Breuer A, et al. Isolation and structure of a brain constituent that binds to the cannabinoid receptor. Science 1992;258:1946-1949

[1] European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction. The state of the drugs problem in Europe. Annual Report 2006

Gaoni Y, Mechoulam R. Isolation, structure and partial synthesis of an active constituent of hashish. J Amer Chem Soc 1964;86:1646-1647

Journal Interview 85: Conversation with Raphael Mechoulam. Addiction 2007;102:887-893

Mechoulam R, Ben-Shabat S, Hanus L, et al. Identification of an endogenous 2-monoglyceride, present in canine gut, that binds to cannabinoid receptors. Biochem Pharmacol 1995;50:83-90

Mechoulam R, Panikashvili D, Shohami E. Cannabinoids and brain injury. Trends Mol Med 2002;8:58-61

Pachter P, Batkai S, Kunos G. The endocannabinoid system as an emerging target of pharmacotherapy. Pharmacol Rev 2006;58:389-462

Panikashvili D, Simeonidou C, Ben-Shabat S, et al. An endogenous cannabinoid (2-AG) is neuroprotective after brain injury. Nature 2001;413:527-531

Panikashvili D, Shein NA, Mechoulam R, et al. The endocannabinoid 2-AG protects the blood brain barrier after closed head injury and inhibits mRNA expression of proinflammatory cytokines. Neurobiol Disease 2006;22:257-264

Von Sydow K, Lieb R, Pfister H, et al. What predicts incident use of cannabis and progression to abuse and dependence” A 4-year prospective examination of risk factors in a community sample of adolescents and young adults. Drug and alcohol dependence 2002;68:49-64

N.B.: Dit verhaal werd gebaseerd op feitenmateriaal van het Europese College voor Neuropsychofarmacologie

Republish